از سازوکارهای ژنتیکی تا درمان‌های نوین؛ رویکردی دقیق‌تر به بیماری استخوان‌زایی ناقص
پژوهش‌های مولکولی باعث شده‌اند بیماری استخوان‌زایی ناقص از مجموعه‌ای از سندرم‌های شکنندگی استخوان که بر اساس ویژگی‌های بالینی تعریف می‌شدند، به گروهی ناهمگون از نظر ژنتیکی تبدیل شود که دست‌کم ۲۳ نوع شناخته‌شده و بیش از ۲۰ ژن مرتبط دارد. مروری جامع بر این بیماری نشان می‌دهد که چگونه توالی‌یابی پرظرفیت، شکستگی‌ها، بدشکلی‌های اسکلتی و ناهنجاری‌های همراه در بافت همبند را به اختلال در تولید کلاژن، تغییرات پس از ترجمه، انتقال درون‌سلولی، معدنی‌شدن و پیام‌رسانی استئوبلاست‌ها مرتبط کرده است. این یافته‌ها از گذار به سوی طبقه‌بندی و مدیریت بیماری بر اساس علت مولکولی هر بیمار، به‌جای تکیه عمده بر ویژگی‌های ظاهری و بالینی، حمایت می‌کنند. بااین‌حال، نتایج نشان می‌دهند که زیرگونه ژنتیکی به‌تنهایی نمی‌تواند تمام پیامدهای بالینی را پیش‌بینی کند.
واریانت‌های هتروزیگوت در ژن‌های COL1A1 و COL1A2 مسئول حدود ۸۰ تا ۸۵ درصد موارد بیماری هستند و اساس انواع کلاسیک یک تا چهار در طبقه‌بندی سیلنس را تشکیل می‌دهند. ژن COL1A1 زنجیره پیش‌آلفا۱ کلاژن نوع یک و ژن COL1A2 زنجیره پیش‌آلفا۲ این کلاژن را رمزگذاری می‌کند. این زنجیره‌ها ابتدا کنار یکدیگر قرار می‌گیرند و ساختار مارپیچ سه‌تایی پروکلاژن نوع یک را می‌سازند؛ سپس طی فرایندهای پردازشی به رشته‌های کلاژن تبدیل می‌شوند.
واریانت‌های بیماری‌زا به‌طور کلی به دو گروه تقسیم می‌شوند: نقص‌های کمّی، یا هاپلواینسافیشنسی، و نقص‌های کیفی با اثر غالب منفی. واریانت‌های بی‌معنا یا تغییردهنده چارچوب خوانش معمولاً سازوکار تخریب وابسته به کدون پایان زودرس را فعال می‌کنند و در نتیجه، تولید کلاژن طبیعی از نظر ساختاری کاهش می‌یابد. در مقابل، واریانت‌های میس‌سنس، به‌ویژه جایگزینی باقی‌مانده‌های حیاتی گلیسین در تکرارهای Gly-X-Y، می‌توانند تاخوردگی مارپیچ سه‌تایی را مختل کنند. مولکول‌های بدتاخورده برای مدت طولانی‌تری در معرض تغییرات بیش‌ازحد آنزیمی قرار می‌گیرند و در شبکه آندوپلاسمی انباشته می‌شوند. این فرایند پاسخ به پروتئین‌های بدتاخورده را فعال می‌کند، عملکرد استئوبلاست‌ها را مختل می‌سازد و به تشکیل رشته‌های غیرطبیعی ماتریکس استخوانی می‌انجامد. هاپلواینسافیشنسی معمولاً با تظاهر خفیف نوع یک همراه است، درحالی‌که نقص‌های غالب منفی بیشتر در انواع شدیدتر دو، سه و چهار دیده می‌شوند.
گسترش طبقه‌بندی ژنتیکی نشان می‌دهد چرا بیمارانی که ظاهراً شکستگی‌های مشابهی دارند، ممکن است به برنامه‌های درمانی متفاوتی نیاز داشته باشند. بیماری استخوان‌زایی ناقص نوع پنج در اثر واریانت تکرارشونده c.-14C>T در ناحیه ترجمه‌نشونده ژن IFITM5 ایجاد می‌شود. این تغییر، محل آغاز ترجمه جایگزینی را ایجاد می‌کند و پنج اسیدآمینه به پروتئین شبه‌غشایی القاشده با اینترفرون و اختصاصی استخوان، موسوم به BRIL، می‌افزاید.
مطالعه‌ای در سال ۲۰۲۵ با استفاده از توالی‌یابی RNA تک‌سلولی در مدل‌های موشی، سلول‌هایی با عنوان «استئوبلاست‌های شبه‌غضروفی» شناسایی کرد که هم‌زمان نشانگرهای استخوان‌سازی و غضروف‌سازی را بیان می‌کردند. این یافته از این سازوکار حمایت می‌کند که در آن، پروتئین BRIL غیرطبیعی، سلول‌های پیش‌ساز اسکلتی را به سمت تشکیل نابجای غضروف سوق می‌دهد و روند طبیعی استخوان‌سازی را مختل می‌کند.
از نظر بالینی، نوع پنج با تشکیل پینه استخوانی بیش‌ازحد، کلسیفیکاسیون غشای بین‌استخوانی ساعد و دررفتگی سر استخوان رادیوس مشخص می‌شود؛ بااین‌حال، ویژگی نخست تنها در حدود ۶۵ درصد بیماران دیده می‌شود. شدت بیماری حتی در افراد حامل یک واریانت تکرارشونده یکسان نیز متفاوت است: برخی تقریباً قد و توانایی راه‌رفتن طبیعی دارند، درحالی‌که برخی دیگر با اختلال شدید رشد و کاهش تراکم استخوان روبه‌رو می‌شوند. این تفاوت‌ها نقش عوامل تعدیل‌کننده ژنتیکی، جنس زیستی و سایر مؤلفه‌هایی را نشان می‌دهد که صرفاً از روی ژنوتیپ قابل پیش‌بینی نیستند.
نوع شش بیماری استخوان‌زایی ناقص منشأ مولکولی متفاوتی دارد و در اثر واریانت‌های دوآللیِ از دست‌دهنده عملکرد در ژن SERPINF1 ایجاد می‌شود. این ژن عامل مشتق از اپی‌تلیوم رنگدانه‌ای، یا PEDF، را رمزگذاری می‌کند. در بیشتر مبتلایان، PEDF در سرم قابل‌اندازه‌گیری نیست؛ ازاین‌رو، نبود این پروتئین نشانگری اختصاصی و حساس برای شناسایی این زیرگونه به شمار می‌رود.
این اختلال باعث نقص شدید در معدنی‌شدن استخوان می‌شود و با تجمع مقدار زیادی استئوئید معدنی‌نشده همراه است. در بررسی میکروسکوپی نور قطبیده، الگوی مشخصی شبیه فلس ماهی در استخوان لایه‌ای مشاهده می‌شود. شکستگی‌ها معمولاً پس از یک‌سالگی آغاز می‌شوند و به‌دنبال آن‌ها بدشکلی شدید استخوان، کوتاهی قد و از دست رفتن توانایی راه‌رفتن مستقل رخ می‌دهد.
در یک تحلیل گذشته‌نگر از موارد بیماری استخوان‌زایی ناقص غیرمرتبط با ژن‌های COL1، کاهش شکستگی در طول درمان با بیس‌فسفونات‌ها در بیماران نوع پنج به‌طور مداوم مشاهده شد، اما پاسخ بیماران نوع شش یکسان نبود. برخی بیماران، با وجود افزایش تراکم مواد معدنی استخوان، شکستگی‌های بیشتری را تجربه کردند. این ناهمخوانی تفاوت میان مقدار مواد معدنی استخوان و کیفیت ماتریکس استخوانی را آشکار می‌کند و نشان می‌دهد که تشخیص یکسان لزوماً به معنای پاسخ دارویی یکسان نیست.
برخی زیرگونه‌های دیگر از اختلال در مراحل مشخص پردازش کلاژن ناشی می‌شوند. واریانت‌های دوآللی در ژن‌های CRTAP، P3H1 یا PPIB مجموعه پروتئینی مسئول هیدروکسیلاسیون سه‌تایی پروکلاژن را ناپایدار می‌کنند. انواع هفت، هشت و نه که در پی این اختلال ایجاد می‌شوند، معمولاً شدید یا کشنده‌اند و اغلب با شکستگی‌های اطراف زمان تولد، پوکی استخوان بسیار شدید، کوتاهی بخش‌های نزدیک به تنه در اندام‌ها و متافیزهای استخوانی با ظاهر پاپ‌کورنی همراه هستند؛ هرچند شدت بیماری از موارد کشنده تا تظاهرات متوسط متغیر است.
واریانت‌های ژن‌های SERPINH1 و FKBP10 عملکرد پروتئین‌های همراهِ تاخوردگی HSP47 و FKBP65 را مختل می‌کنند و بر تاخوردگی، انتقال و ایجاد پیوندهای عرضی کلاژن اثر می‌گذارند. نوع ده ممکن است با دنتینوژنز ایمپرفکتا، بیماری مزمن ریوی و ناهنجاری‌های کلیوی همراه باشد. نوع یازده به‌طور مشخص با انقباضات مادرزادی مفاصل همراه است و از نظر بالینی با سندرم بروک نوع یک هم‌پوشانی دارد.
واریانت‌های ژن BMP1 بر برش بخش انتهایی C پروپپتید کلاژن اثر می‌گذارند و می‌توانند شکنندگی شدید استخوان را حتی در شرایطی ایجاد کنند که تراکم مواد معدنی استخوان طبیعی یا افزایش‌یافته است. واریانت‌های KDELR2 نیز مانع بازیابی مؤثر HSP47 از دستگاه گلژی می‌شوند و تشکیل رشته‌های کلاژن را مختل می‌کنند. نوع بیست‌ویک طیفی از شکستگی‌های پیش از تولد و بدشکلی پیشرونده تا تأخیر در تکامل عصبی را در بر می‌گیرد. این زیرگونه‌ها بیماری‌های مولکولی متمایزی هستند و نباید آن‌ها را تظاهرات قابل‌جایگزینی از یک نقص واحد در کلاژن دانست.
اختلال در تمایز استئوبلاست‌ها و مسیرهای پیام‌رسانی نیز به شکل‌گیری گروه دیگری از تظاهرات بالینی مشخص منجر می‌شود. ژن SP7 پروتئین استریکس، یا Osterix، را رمزگذاری می‌کند؛ این پروتئین یک عامل رونویسی دارای انگشت روی است که در مسیر پایین‌دستی RUNX2 عمل می‌کند و برای تمایز استئوبلاست‌ها ضروری است. واریانت‌های دوآللیِ از دست‌دهنده عملکرد در این ژن معمولاً موجب شکنندگی شدید استخوان، اختلال رشد و شکستگی‌های مکرر می‌شوند. در مقابل، یک واریانت میس‌سنس نئومورفیک که به‌صورت نوپدید ایجاد می‌شود، اختلالی با گردش استخوانی بالا به وجود می‌آورد که شکنندگی، معدنی‌شدن ناقص، ضخیم‌شدن بیش‌ازحد استخوان‌های جمجمه و کرانیوسینوستوز را در کنار یکدیگر دارد.
نوع پانزدهم مرتبط با WNT1 در اثر واریانت‌های دوآللی ایجاد می‌شود که پیام‌رسانی متعارف Wnt/بتا-کاتنین را مختل می‌کنند. تظاهرات این بیماری از نوع متوسط تا بدشکلی پیشرونده، کاهش معدنی‌شدن استخوان‌های کاسه جمجمه، کوتاهی قد، افتادگی پلک و کم‌رشدی ساقه مغز و مخچه متغیر است. نقص‌های MESD نیز تاخوردگی و انتقال هم‌گیرنده‌های مسیر Wnt، یعنی LRP5 و LRP6، را مختل می‌کنند و موجب نوع بیستم می‌شوند. این نوع ممکن است با شکستگی‌های پیش از تولد، کاهش شدید تراکم استخوان، کم‌رشدی ریه‌ها و نارسایی تنفسی زودهنگام همراه باشد.
انواع دیگری که به‌تازگی شناسایی شده‌اند، با اختلال در انتقال کلاژن وابسته به CREB3L1، پروتئولیز درون‌سلولی وابسته به MBTPS2، تنظیم ماتریکس خارج‌سلولی مرتبط با SPARC، پایداری RNA پیام‌رسان وابسته به TENT5A، پیام‌رسانی RAS/MAPK مرتبط با CCDC134 و پیام‌رسانی AKT وابسته به PHLDB1 ارتباط دارند.
الگوهای ژنتیکی این بیماری در جمعیت‌های آسیایی نیز متفاوت است و تفسیر یکسان یافته‌های تشخیصی را دشوار می‌کند. در گروه‌های بررسی‌شده در چین، واریانت‌های COL1A1 و COL1A2 حدود ۷۶ تا ۹۰ درصد تشخیص‌های مولکولی را تشکیل می‌دهند و نوع یک شایع‌ترین زیرگونه بالینی است. در میان ۷۴ خانواده چینی مبتلا به انواع مغلوب بیماری، سهم WNT1 برابر با ۴۰٫۵۴ درصد، SERPINF1 برابر با ۲۹٫۷ درصد و FKBP10 برابر با ۱۳٫۵ درصد بود؛ توزیعی که با الگوهای گزارش‌شده در بسیاری از جمعیت‌های غربی تفاوت دارد.
در کره جنوبی، واریانت‌های ژن‌های کلاژن حدود ۸۷٫۴ درصد موارد تأییدشده را تشکیل می‌دهند. در بیماران دارای جایگزینی گلیسین، میانگین نمره Z قد منفی ۵٫۹۴ بود، درحالی‌که این مقدار در سایر موارد مقایسه‌شده منفی ۱٫۶۶ گزارش شد. همچنین، میانگین سن نخستین شکستگی در این گروه ۱۱٫۱۲ ماه بود، در مقایسه با ۲۳٫۷۴ ماه در گروه دیگر. در میان بیماران مبتلای بالای ۱۴ سال، ۶۲٫۵ درصد بیش از ۱۰ شکستگی در طول عمر خود تجربه کرده بودند.
در بررسی ۹۱ بیمار نامرتبط ویتنامی، واریانت‌های COL1A1 و COL1A2 مسئول ۵۹٫۴ درصد موارد بودند. در خانواده‌های مبتلا به نوع مغلوب، یک واریانت محل اتصال در ژن P3H1 در ۸۵٫۷ درصد خانواده‌ها یافت شد و در مجموع ۱۰٫۳ درصد نمونه‌ها را شامل می‌شد. در یک گروه ارجاع‌شده برای بررسی در هند، تنها ۴۷٫۶ درصد موارد به واریانت‌های هتروزیگوت ژن‌های کلاژن نسبت داده شدند و سهم بیماری مغلوب در برخی گزارش‌ها به ۴۸ درصد رسید. مشاهده واریانت‌های تکرارشونده WNT1 و FKBP10 نیز احتمال اثر بنیان‌گذار ژنتیکی را در برخی زیرجمعیت‌ها مطرح کرد.
با گسترش دامنه ژنتیکی بیماری، روش‌های تشخیص نیز دقیق‌تر شده‌اند. پنل‌های ژنی یا توالی‌یابی کل اگزوم از ابزارهای پیشنهادی خط نخست هستند، اما توالی‌یابی گسترده به‌خودی‌خود همه واریانت‌های مرتبط را شناسایی نمی‌کند. برای یافتن حذف‌ها و مضاعف‌شدگی‌های در سطح اگزون که ممکن است در روندهای استاندارد تحلیل از قلم بیفتند، بررسی اختصاصی تغییرات تعداد نسخه و واریانت‌های ساختاری ضروری است. کاریوتایپ می‌تواند بازآرایی‌های متعادل کروموزومی را شناسایی کند، درحالی‌که توالی‌یابی خوانش‌بلند یا توالی‌یابی کل ژنوم برای تعیین محل دقیق شکست‌های پیچیده به کار می‌رود.
توالی‌یابی سنگر همچنان برای بررسی یک واریانت خانوادگی شناخته‌شده یا جهش مشخص IFITM5 در موارد مشکوک به نوع پنج مناسب است. تفسیر واریانت‌ها بر اساس دستورالعمل‌های ACMG/AMP و ClinGen انجام می‌شود. برای ارزیابی عملکردی یافته‌های نامشخص نیز می‌توان از تحلیل RNA، آزمون‌های گزارشگر مینی‌ژن و الکتروفورز کلاژن کمک گرفت. بنابراین، رویکرد جامع تشخیصی باید توالی‌یابی، تحلیل ساختاری و آزمایش‌های بیوشیمیایی را در کنار یکدیگر به کار گیرد و صرفاً به داده‌های توالی ژنتیکی متکی نباشد.
بیس‌فسفونات‌ها همچنان شناخته‌شده‌ترین درمان دارویی برای کودکان مبتلا به بیماری استخوان‌زایی ناقص هستند، هرچند اثر آن‌ها با توجه به نوع دارو و زیرگونه بیماری متفاوت است. پامیدرونات و نریدronات تزریقی معمولاً تراکم مواد معدنی استخوان را افزایش می‌دهند و تعداد شکستگی‌ها را کاهش می‌دهند. شواهد مربوط به بیس‌فسفونات‌های خوراکی ضعیف‌تر است. در یک کارآزمایی تصادفی بزرگ، آلندرونات تراکم مواد معدنی ستون فقرات کمری را افزایش داد، اما در مقایسه با دارونما کاهش شکستگی استخوان‌های بلند از نظر آماری معنادار نبود.
عوارض جانبی شایع این داروها شامل تب گذرا و درد عضلانی پس از نخستین تزریق وریدی و ناراحتی‌های گوارشی در مصرف داروهای خوراکی است. داروهای جدیدتر از مسیرهای متفاوتی اثر می‌گذارند. دنوزوماب با مهار RANKL، فعالیت استئوکلاست‌ها را کاهش می‌دهد. مطالعات کوچک در کودکان افزایش تراکم استخوان و بهبود رشد را گزارش کرده‌اند، اما قطع درمان می‌تواند به افزایش سریع گردش استخوان و بالا رفتن کلسیم خون منجر شود. در یک مطالعه مقایسه‌ای کودکان، ۳۱ درصد از افراد تحت درمان دچار افزایش برگشتی کلسیم خون شدند و نزدیک به نیمی از این موارد به بحران هیپرکلسمی پیشرفت کردند.
روموسوزوماب و ستروسوماب با مهار اسکلروستین، تشکیل استخوان را تقویت می‌کنند، اما شواهد مربوط به کاربرد آن‌ها در بیماری استخوان‌زایی ناقص هنوز به گزارش‌های موردی بزرگسالان و کارآزمایی‌های اولیه محدود است. فرسولیموماب نیز عامل رشد تغییردهنده بتا را مهار می‌کند. در یک کارآزمایی فاز یک در بزرگسالان، اثرات وابسته به دوز بر گردش استخوان و تغییرات متغیر در تراکم مواد معدنی ستون فقرات کمری مشاهده شد و عارضه جانبی جدی مرتبط با درمان گزارش نشد. این نتایج همچنان در مرحله بررسی پژوهشی قرار دارند و اثربخشی این روش‌ها را در کودکان مبتلا به بیماری استخوان‌زایی ناقص ثابت نمی‌کنند.
درمان‌های آزمایشی تلاش می‌کنند مستقیماً سلول‌ها یا ژن‌های مسئول بیماری را هدف قرار دهند. سلول‌های استرومایی مزانشیمی که از مغز استخوان، خون بند ناف یا کبد جنینی به دست می‌آیند، می‌توانند به سمت تمایز به استئوبلاست‌ها پیش بروند و از طریق پیام‌های پاراکرین بر محیط اطراف خود اثر بگذارند. در مطالعات بالینی مربوط به تزریق‌های مکرر سلول‌های استرومایی مزانشیمی نیمه‌همسان از نظر آنتی‌ژن‌های لکوسیتی انسانی (HLA)، کاهش شکستگی‌ها و بهبود کیفیت زندگی گزارش شده است.
همچنین، در یک مورد پیوند سلول‌های کبد جنینی پیش از تولد، میزان جای‌گیری سلول‌های اهداکننده ۷٫۴ درصد بود. این مداخله با طبیعی‌شدن شکل استخوان‌ها و دوره‌ای پس از تولد همراه شد که طی آن شکستگی‌ها بسیار اندک بودند. بااین‌حال، اثر درمان با کاهش تعداد سلول‌های اهداکننده به‌تدریج از بین رفت و مشکل جای‌گیری پایدار سلول‌ها را برجسته کرد؛ مسئله‌ای که هنوز راه‌حل قطعی ندارد.
ویرایش ژن با فناوری CRISPR-Cas9 توانسته است واریانت‌های COL1A1 و COL1A2 را در سلول‌های بنیادی پرتوان القایی مشتق از بیماران اصلاح کند. در سلول‌های تمایزیافته، پس از اصلاح، بیان کلاژن، فعالیت آلکالین فسفاتاز و معدنی‌شدن بهبود یافت. در یک مدل موشی بیماری استخوان‌زایی ناقص نیز انتقال سیستمیک Cas9 همراه با توالی اهداکننده اصلاح‌کننده، ترمیم هدایت‌شده با همولوژی را در ۱۲ درصد موارد در استخوان محقق کرد. این مداخله با بهبود توده استخوانی، کاهش بدشکلی اسکلتی، ترمیم شکستگی و افزایش قدرت گرفتن همراه بود. بااین‌حال، این یافته‌ها به مطالعات آزمایشگاهی یا حیوانی محدودند و کارایی ویرایش، اثرات خارج از هدف، روش انتقال و دوام اصلاح ژنتیکی همچنان موانع مهمی در مسیر استفاده بالینی هستند.
مدیریت دقیق بیماری به مراقبت جراحی و پیگیری چندتخصصی نیز وابسته است. میله‌های داخل‌استخوانی تلسکوپی، از جمله سامانه فاسیه‌ـ‌دوال، در مقایسه با میله‌های غیرتلسکوپی توانایی راه‌رفتن را بهبود داده و نیاز به جراحی مجدد را کاهش داده‌اند. میزان بقای گزارش‌شده میله‌ها پس از چهار سال برای انواع تلسکوپی ۸۸ درصد بود، درحالی‌که این میزان برای میله‌های غیرتلسکوپی ۴۰ درصد گزارش شد. بااین‌حال، عوارضی مانند جابه‌جایی میله، خم‌شدن، از کار افتادن سازوکار تلسکوپی و مشکلات مربوط به تثبیت انتهای پایینی آن همچنان ممکن است رخ دهند.
در مجموع، شواهد از رویکردی ترکیبی شامل جراحی، درمان‌های ضدجذب استخوان یا روش‌های آزمایشی، توان‌بخشی و حمایت از رشد و تکامل پشتیبانی می‌کنند؛ بااین‌حال، نتیجه درمان همچنان به شدت بیماری، ویژگی‌های آناتومیک و زمان مداخله بستگی دارد. هرچه طبقه‌بندی ژنتیکی اطلاعات بیشتری فراهم کند، مهم‌ترین فایده فوری آن شناسایی سازوکارهای متفاوت بیماری، هدایت پایش متناسب با خطر و بررسی این مسئله است که آیا یک زیرگونه مولکولی خاص می‌تواند پاسخ متفاوت به درمان را پیش‌بینی کند یا خیر. رویکرد نوین در پی آن است که نقص هر اسکلت را به یک اختلال مولکولی قابل‌اندازه‌گیری پیوند دهد، بی‌آنکه نیاز به مراقبت گسترده برای شکستگی‌ها، بدشکلی‌ها، عوارض تنفسی، کاهش شنوایی و دنتینوژنز ایمپرفکتا نادیده گرفته شود.
موضوع پژوهش: سازوکارهای ژنتیکی، ناهمگونی بالینی و مدیریت دقیق بیماری استخوان‌زایی ناقص
عنوان مقاله: پاتوژنز و مدیریت دقیق بیماری استخوان‌زایی ناقص: از سازوکارهای ژنتیکی تا درمان‌های نوین
منابع مقاله: وانگ، X.-Q.، ژانگ، C.، لی، X.، سان، Y.، چن، Q.، یانگ، B.-Y.، لی، Y.-S.، جیانگ، X.-Y.، ژائو، Z.-H.، وانگ، L.، سان، X.-H.، وانگ، H.-Y.، لو، W.-L.، وی، H.-Y.، سو، Z.، رن، X.-Z.، کائو، B.-Y.، وو، W. و چن، T. (۲۰۲۶). «پاتوژنز و مدیریت دقیق بیماری استخوان‌زایی ناقص: از سازوکارهای ژنتیکی تا درمان‌های نوین». World Journal of Pediatrics، جلد ۲۲، شماره ۹، صفحات ۹۸۲ تا ۱۰۱۱. https://doi.org/10.1007/s12519-026-01086-7
اعتبار تصویر: تولیدشده با هوش مصنوعی
شناسه DOI: 10.1007/s12519-026-01086-7
کلیدواژه‌ها: بیماری استخوان‌زایی ناقص، شکنندگی استخوان، تشخیص ژنتیکی، پزشکی دقیق، زیست‌شناسی کلاژن، بیس‌فسفونات‌ها، ویرایش ژن، سلول‌های استرومایی مزانشیمی، جمعیت‌های آسیایی، دیسپلازی اسکلتی، پاتوژنز، مدیریت دقیق