کلود پروتئین‌هایی برای مقابله با سموم عقرب طراحی کرد
کلود و سموم عقرب
یک مؤسسه پژوهشی سرمایه‌گذاری که آزمایشگاه اختصاصی ندارد، این پرسش را مطرح کرد که آیا هوش مصنوعی می‌تواند به افرادی خارج از حوزه تخصصی زیست‌شناسی کمک کند تا با بیماری‌ای مغفول‌مانده مقابله کنند. پاسخ فعلی تا حدی مثبت است. آنتروپیک با همکاری سیتری‌نی ریسرچ از یک مدل پژوهشی داخلی کلود برای طراحی پروتئین‌هایی استفاده کرد که به پنج نوروتوکسین عقرب متصل می‌شوند. از میان ۲۱۱ طرحی که آزمایشگاه‌های مستقل بررسی کردند، ۱۷ طرح معیارهای تعیین‌شده شرکت برای اتصال به سم را برآورده کردند.
نکات کلیدی
- مدل داخلی کلود طی ۶۴ ساعت، ۳۱۸٬۴۸۴ طرح پروتئینی برای مقابله با پنج نوروتوکسین عقرب تولید کرد و ۱۸۰ طرح را برای آزمایش برگزید. پژوهشگران نیز با کمک این مدل ۳۱ طرح دیگر به مجموعه افزودند.
- شرکت‌های آداپتیو بایو و توئیست بایوساینس ۲۱۱ طرح را آزمایش کردند. ۱۷ طرح معیارهای سخت‌گیرانه اتصال را برآورده کردند و دو طرح برتر با میل اتصال در محدوده تک‌رقمی نانومولار به سم عقرب مکزیکی Cn2 متصل شدند.
- هیچ‌یک از طرح‌ها برای بررسی خنثی‌سازی سم در سلول‌ها یا حیوانات آزمایش نشده‌اند؛ بنابراین، این دستاورد هنوز پادزهر محسوب نمی‌شود. گزارش فنی پژوهش نیز هنوز داوری همتا را پشت سر نگذاشته است.
بیماری‌ای که کمتر سرمایه‌گذاری به آن توجه می‌کند
عقرب‌ها هر سال دست‌کم ۱٫۲ میلیون نفر را نیش می‌زنند و بیش از ۳٬۲۵۰ مرگ به بار می‌آورند. بیشتر قربانیان در مناطقی زندگی می‌کنند که دسترسی محدودی به خدمات درمانی دارند و بسیاری از آن‌ها کودک‌اند.
خطرناک‌ترین نوروتوکسین‌های عقرب به کانال‌های سدیمی سلول‌های عصبی متصل می‌شوند. در نتیجه، عصب‌ها در زمان نامناسب فعال می‌شوند و مواد شیمیایی مرتبط با واکنش استرس، از جمله آدرنالین، به مقدار زیاد در بدن آزاد می‌شود. در موارد شدید، این فرایند می‌تواند به نارسایی قلبی و تجمع مایع در ریه‌ها منجر شود.
بیشتر پادزهرهای موجود با استفاده از اسب‌هایی تولید می‌شوند که در برابر سم ایمن‌سازی شده‌اند. تولیدکنندگان از هزاران عقرب سم می‌گیرند، اسب‌ها را با آن ایمن‌سازی می‌کنند و سپس آنتی‌بادی‌ها را از خون حیوانات خالص می‌سازند. این فرایند ماه‌ها طول می‌کشد. پادزهرهای تولیدشده معمولاً تنها چند نوع نوروتوکسین را پوشش می‌دهند و در بسیاری از مناطق نیز گران یا کمیاب‌اند.
پروتئین متصل‌شونده یا «بایندر» مولکولی است که محکم به یک هدف مشخص می‌چسبد. در اصل، اگر پروتئینی کوچک و طراحی‌شده بتواند بخشی از سم را که به کانال‌های سدیمی متصل می‌شود بپوشاند، ممکن است مانع اثرگذاری سم شود.
پنج هدف از چهار منطقه جغرافیایی
تیم پژوهشی پنج سم را انتخاب کرد: Cn2 از مکزیک، Ts1 از برزیل، AaH I و AaH II از شمال آفریقا و LqhIII از خاورمیانه. این پنج سم ساختار کلی پروتئینی مشابهی دارند، اما میزان تطابق توالی اسیدهای آمینه در هر جفت از آن‌ها تنها بین ۲۶ تا ۶۲ درصد است.
کلود چهار وظیفه داشت: طراحی پروتئین‌های متصل‌شونده به هر سم به‌صورت جداگانه؛ طراحی پروتئین‌هایی برای اتصال به دو سم از خانواده بتا، یعنی Ts1 و Cn2؛ طراحی پروتئین‌هایی برای اتصال به سه سم از خانواده آلفا، یعنی AaH II، AaH I و LqhIII؛ و طراحی پروتئین‌هایی که بتوانند هر پنج سم را به‌طور هم‌زمان هدف بگیرند. ساخت یک مولکول واحد که چندین سم را پوشش دهد، می‌تواند هزینه تولید پادزهری فراگیر را کاهش دهد.
کلود تا چه اندازه تصمیم‌گیری کرد؟
مدل کار خود را با استفاده از دستوری آغاز کرد که در مطالعه آنتروپیک درباره پروتئین‌ها در ماه اوت به کار رفته بود و با همکاری سیتری‌نی تغییراتی در آن داده شد. کلود در ۲۴ ساعت نخست به‌تنهایی کار کرد. پس از آن، پژوهشگران چهار دستور تکمیلی به آن دادند که عمدتاً با هدف سوق‌دادن مدل به سمت طراحی پروتئین‌هایی برای اتصال به چند سم تنظیم شده بودند.
کلود ساختارهای سموم را از بانک اطلاعاتی پروتئین‌ها (Protein Data Bank) و پایگاه داده آلفافولد انتخاب کرد، برای هر سم پنج موقعیت هدف تعیین کرد، آستانه‌های کیفی خود را مشخص ساخت و تصمیم گرفت از هر ابزار تا چه اندازه استفاده کند.
این مدل از ۱۲ ابزار طراحی استفاده کرد، ۳۱۸٬۴۸۴ طرح تولید کرد، طرح‌هایی را که شبیه سم یا پروتئین شناخته‌شده بودند کنار گذاشت و ۵۵۳٬۰۵۲ جفت از طرح‌ها و سموم را از نظر تاخوردگی مشترک ساختاری بررسی کرد. این فرایند در مجموع حدود ۱۰ هزار ساعت پردازش با واحدهای پردازش گرافیکی (GPU) مصرف کرد. بیشتر ۱۸۰ طرح نهایی انتخاب‌شده، از جمله قوی‌ترین پروتئین متصل‌شونده، پس از سومین دستور تکمیلی تولید شدند.
به درخواست تیم، کلود توالی‌های پروتئینی را در ایمیل‌هایی برای شرکت توئیست بایوساینس فرستاد و در پیام‌ها تصریح کرد که خودش آن‌ها را نوشته است. این مدل همچنین با نظارت پژوهشگران، داده‌های آزمایشگاهی را تحلیل کرد، شکل‌ها و نمودارها را ساخت و پیش‌نویس گزارش را نوشت.
آزمایشگاه‌ها به چه نتایجی رسیدند؟
شرکت آداپتیو بایو پروتئین‌ها را با استفاده از سامانه‌ای بدون سلول تولید کرد. شرکت توئیست بایوساینس آن‌ها را در سلول‌های کلیه انسان ساخت و به بخش ساقه‌ای یک آنتی‌بادی متصل کرد. هر دو شرکت میزان اتصال را با روش رزونانس پلاسمون سطحی اندازه گرفتند.
برای آنکه یک طرح به‌عنوان پروتئین متصل‌شونده پذیرفته شود، باید در تمام تکرارهای آزمایش در هر دو آزمایشگاه اتصال نشان می‌داد، ثابت تفکیک آن حداکثر یک میکرومولار می‌بود و به پروتئین نامرتبط انسانی موسوم به CLEC12A متصل نمی‌شد. سم LqhIII فقط در آداپتیو بایو آزمایش شد.
هفت پروتئین به Cn2، چهار پروتئین به AaH II، چهار پروتئین به AaH I و دو پروتئین به LqhIII متصل شدند. هیچ‌کدام در برابر Ts1 موفق نبودند. همچنین، هیچ طرحی نتوانست به بیش از یک سم متصل شود. از میان ۶۰ طرحی که برای اتصال به یک سم مشخص طراحی شده بودند، ۱۱ طرح موفق شدند؛ یعنی نرخ موفقیت ۱۸ درصد بود که به گفته آنتروپیک، برای فرایندهای طراحی پروتئین معمول است.
دو طرح برتر، Cn2-B1 و Cn2-B2، در هر دو آزمایشگاه با میل اتصال در محدوده تک‌رقمی نانومولار به Cn2 متصل شدند. آزمایش‌های رقابتی نشان می‌دهند که این دو پروتئین احتمالاً به همان محل یا ناحیه‌ای نزدیک به محل اتصال آنتی‌بادی LR متصل می‌شوند؛ آنتی‌بادی‌ای که پیش‌تر گزارش شده بود سم Cn2 را در موش‌ها خنثی می‌کند.
تا تبدیل‌شدن به دارو هنوز راه زیادی باقی است
در این آزمایش‌ها از سمومی استفاده شد که با بهره‌گیری از ژن‌های مربوطه در آزمایشگاه تولید شده بودند، نه از زهر استخراج‌شده از عقرب. هنوز کسی بررسی نکرده است که آیا پروتئین‌های طراحی‌شده می‌توانند سموم را در سلول‌ها مسدود کنند یا از حیوانات در برابر آن‌ها محافظت کنند. در حال حاضر، آنتی‌بادی‌ها و نانوبادی‌هایی که میل اتصال آن‌ها کمتر از یک نانومولار است و اثرشان در موش‌ها به اثبات رسیده، معیارهایی هستند که طرح‌های جدید باید از آن‌ها فراتر بروند.
سوزانا واسکس تورس، پژوهشگر پسادکتری در مرکز ملی پژوهش سرطان اسپانیا (CNIO) و یکی از دو متخصص مستقلی که این کار را بررسی کردند، گفت: «دیگر به نظر نمی‌رسد طراحی پروتئینی که به تقریباً هر هدفی متصل شود، غیرواقع‌بینانه باشد.» آنتروپیک هر ۲۱۱ طرح و داده‌های مربوط به آن‌ها را منتشر کرده است.
وضعیت طراحی پروتئین با هوش مصنوعی
این پژوهش بر پایه مطالعه‌ای در سال ۲۰۲۴ انجام شده است که در آن پروتئین‌های جدیدی برای خنثی‌سازی نوروتوکسین‌های مار طراحی شدند و توانستند از موش‌ها محافظت کنند. آن مطالعه نشان داد پروتئین‌های متصل‌شونده طراحی‌شده با رایانه می‌توانند در بدن حیوانات به‌عنوان پادزهر عمل کنند. آنتروپیک نیز در ماه اوت گزارش داد که کلود برای ۱۴ مورد از ۱۵ هدف استاندارد، پروتئین‌های متصل‌شونده تولید کرده است. پژوهش مربوط به سم عقرب پرسش دشوارتری را بررسی کرد: آیا یک عامل هوش مصنوعی عمومی که افراد غیرمتخصص آن را هدایت می‌کنند، می‌تواند تمام مراحل یک پروژه را، از انتخاب هدف تا آماده‌سازی طرح‌هایی مناسب برای آزمایشگاه، به انجام برساند؟ کلود همچنین در مسائل علمی دیگری آزمایش شده است؛ از جمله طراحی مدارهای کوانتومی ارزان‌تر و بررسی منشأ مقادیر اولیه منحنی بیضوی NIST.
سرعت بیشتر در آزمایشگاه به‌تنهایی مشکل اقتصادی را حل نمی‌کند. پژوهشگران حوزه سلامت، مسمومیت ناشی از زهر عقرب را یک بیماری گرمسیری مغفول‌مانده توصیف کرده‌اند، زیرا تولید درمان‌های جدید پرهزینه است و احتمال کمی دارد که سرمایه‌گذاری اولیه از نظر مالی جبران شود. ارزان‌ترشدن طراحی می‌تواند نخستین مانع را کاهش دهد، اما انجام آزمایش‌های ایمنی، تولید و توزیع درمان در مناطقی که نیش عقرب در آن‌ها رخ می‌دهد، همچنان به حمایت مالی و همکاری پزشکان و دولت‌ها نیاز دارد.
نویسنده: آلیوس نوریکا