طراحی ترکیبات بالقوه ضدویروسی با کمک هوش مصنوعی
۱۹ اکتبر ۲۰۲۶
به قلم دانشکده پزشکی دانشگاه کره
درمان عفونت‌های ویروسی می‌تواند دشوار باشد، زیرا ویروس‌ها به‌سرعت تکامل می‌یابند و در نتیجه ممکن است در برابر داروهایی که مستقیماً پروتئین‌های ویروسی را هدف قرار می‌دهند، مقاوم شوند.
یکی از راهکارهای جایگزین، درمان میزبان‌محور (HDT) است؛ رویکردی نوظهور در پزشکی که به‌جای حمله مستقیم به عامل بیماری‌زا، عفونت را از طریق هدف قرار دادن مسیرهای زیستی خود میزبان و پروتئین‌های مرتبط با آن‌ها درمان می‌کند.
پژوهشگران دانشگاه کره به سرپرستی کوانگ‌یون هوانگ، استاد دانشکده علوم زیستی و زیست‌فناوری، و هونگ‌رائه کیم، دانشیار دانشکده پزشکی، راهبردی مبتنی بر هوش مصنوعی برای شناسایی مولکول‌هایی توسعه داده‌اند که آنزیم دئوکسی‌هیپوسین سنتاز (DHPS) را مهار می‌کنند. این آنزیم انسانی در فرایند هیپوسیناسیون عامل آغاز ترجمه یوکاریوتی ۵A یا eIF5A نقش دارد؛ فرایندی که به تکثیر طیف گسترده‌ای از ویروس‌ها کمک می‌کند.
برخلاف بسیاری از روش‌های کشف دارو با هوش مصنوعی که فقط به‌صورت محاسباتی ارزیابی می‌شوند، پژوهشگران این مطالعه مولکول‌های تولیدشده با هوش مصنوعی را در آزمایش‌های تجربی نیز بررسی کردند.
نتایج این پژوهش در ۵ اوت ۲۰۲۶ به‌صورت آنلاین در مجله Journal of Cheminformatics منتشر شد.
هوانگ توضیح داد: «DHPS در فعال‌سازی عامل آغاز ترجمه یوکاریوتی ۵A یا eIF5A از طریق یک تغییر شیمیایی منحصربه‌فرد به نام هیپوسیناسیون نقش دارد. این فرایند برای تکثیر طیف گسترده‌ای از ویروس‌ها، از جمله HIV-1 و SARS-CoV-2، اهمیت دارد؛ بنابراین DHPS می‌تواند هدفی بالقوه برای کشف داروهای ضدویروسی با رویکرد میزبان‌محور باشد.»
پژوهشگران با در نظر گرفتن DHPS به‌عنوان هدف مشترک، عملکرد ۱۳ مدل یادگیری ماشین را برای پیش‌بینی امتیازهای اتصال مولکولی و ۱۰ روش را برای تولید مولکول‌های جدید به‌طور نظام‌مند ارزیابی کردند. در میان مدل‌های پیش‌بینی‌شده، روش انباشت خارج از بخش (OOF-Stacking) بهترین عملکرد کلی را داشت. در میان روش‌های تولید مولکول نیز RL-Design با نرخ پیش‌بینی‌شده شناسایی ترکیبات بالقوه مؤثر به میزان ۹۲٫۰۲ درصد، بالاترین عملکرد را ثبت کرد. همچنین، ۹۸ درصد از مولکول‌های دارای بالاترین رتبه در این روش، معیار استاندارد شباهت به دارو را برآورده کردند.
برای ارزیابی تجربی مولکول‌های تولیدشده با هوش مصنوعی، پژوهشگران شش قطعه مولکولی کوچک با جرم مولکولی بین ۱۴۰ تا ۱۹۰ دالتون انتخاب کردند: سه مورد که فعال پیش‌بینی شده بودند و سه مورد که غیرفعال پیش‌بینی شده بودند. هر سه قطعه فعال، DHPS را مهار کردند و هیچ‌یک از سه قطعه غیرفعال اثر مهاری نداشتند. بنابراین، پیش‌بینی‌های محاسباتی با نتایج آزمایشگاهی کاملاً مطابقت داشتند. برای دو قطعه فعال، مقادیر قابل‌اندازه‌گیری IC₅₀ به‌ترتیب ۳۱٫۲ و ۴۹٫۱ میکرومولار بود؛ مقادیری که در محدوده معمول برای ترکیبات اولیه شناسایی‌شده در غربالگری قطعات مولکولی قرار دارند.
بررسی ساختار بلوری مشترک با استفاده از پرتو ایکس نیز شواهد ساختاری نشان داد که یکی از ترکیبات تولیدشده با هوش مصنوعی در محل ورودی جایگاه اتصال سوبسترا و NAD در آنزیم DHPS قرار می‌گیرد.
کیم گفت: «مهارکننده شناخته‌شده DHPS بیش از همه مورد توجه، ساختاری دارد که شباهت زیادی به یک مولکول طبیعی سلولی دارد و همین مسئله خطر اثرگذاری خارج از هدف را افزایش می‌دهد. اما قطعات مولکولی شناسایی‌شده در پژوهش ما بر پایه ساختارهایی ساخته شده‌اند که با مهارکننده شناخته‌شده ارتباط ساختاری ندارند. در کشف دارو مبتنی بر قطعات مولکولی، این دقیقاً همان نقطه‌ای است که باید از آن آغاز کرد: این ترکیبات کوچک‌اند و نسبت به اندازه خود به‌خوبی متصل می‌شوند؛ بنابراین فضای قابل‌توجهی برای توسعه آن‌ها به ترکیبات قوی‌تر وجود دارد. بااین‌حال، این مولکول‌ها هنوز ترکیبات اولیه شناسایی‌شده هستند و نباید آن‌ها را نامزدهای دارویی به شمار آورد.»
او افزود: «برای مشخص شدن سازوکار مهار، گزینش‌پذیری، فعالیت سلولی، سمیت و عملکرد این ترکیبات در مدل‌های حیوانی، انجام پژوهش‌های بیشتری ضروری است.»
با وجود این محدودیت‌ها، این پژوهش مسیری تکرارپذیر را نشان می‌دهد که از طراحی مولکولی مبتنی بر هوش مصنوعی آغاز می‌شود و به اعتبارسنجی تجربی می‌رسد.
این فرایند که به‌صورت آزاد در دسترس است، علاوه بر DHPS، می‌تواند برای بررسی اهداف مرتبط با بیماری‌های دیگر نیز به کار گرفته شود. نیاز محاسباتی نسبتاً اندک آن نیز ممکن است دسترسی آزمایشگاه‌هایی را که منابع محاسباتی محدودی دارند، به فرایند کشف دارو با کمک هوش مصنوعی و مبتنی بر شواهد تجربی آسان‌تر کند.
در مجموع، این مطالعه نمونه‌ای اولیه از امکان کشف داروهای ضدویروسی با هدایت هوش مصنوعی و رویکرد میزبان‌محور ارائه می‌دهد. همچنین نشان می‌دهد که چگونه می‌توان پیش‌بینی‌های محاسباتی را به‌صورت نظام‌مند ارزیابی کرد و سپس با ترکیب آن‌ها با تولید مولکول‌های جدید و آزمایش‌های آزمایشگاهی، ترکیبات اولیه مهارکننده را شناسایی و اعتبارسنجی کرد.
اطلاعات بیشتر
هونگچول شین و همکاران، «طراحی مولکول‌های جدید مهارکننده DHPS با هدایت هوش مصنوعی»، Journal of Cheminformatics (۲۰۲۶). شناسه دیجیتال مقاله (DOI): 10.1186/s13321-026-01277-4.
منتشرشده با همکاری دانشکده پزشکی دانشگاه کره.