پیش‌بینی بقای بیماران مبتلا به سرطان نادر و تهاجمی مثانه با استفاده از مدل یادگیری ماشین

سرطان نورواندوکرین مثانه (BNEC) یکی از نادرترین و کشنده‌ترین بدخیمی‌هایی است که متخصصان اورولوژی با آن مواجه می‌شوند. این سرطان کمتر از یک درصد موارد سرطان مثانه را تشکیل می‌دهد، اما در مقایسه با سرطان شایع‌تر اوروتلیال مثانه، که بخش عمده موارد این بیماری را شامل می‌شود، رفتاری بسیار تهاجمی‌تر دارد. به‌دلیل شیوع بسیار پایین این بیماری، استانداردهای درمانی آن عمدتاً از روش‌های مورد استفاده برای سرطان ریه سلول کوچک اقتباس شده‌اند و ارزیابی پیش‌آگهی نیز تقریباً به‌طور کامل بر نظام مرحله‌بندی TNM کمیته مشترک سرطان آمریکا (AJCC) متکی بوده است. با این حال، این نظام ویژگی‌های جمعیت‌شناختی بیماران و الگوهای درمانی را در نظر نمی‌گیرد و در نتیجه، توان پزشکان برای پیش‌بینی سیر بیماری و مشاوره درباره آینده بیماران محدود می‌ماند. مطالعه‌ای جدید و گذشته‌نگر که در مجله Frontiers in Oncology منتشر شده است، با هدف برطرف کردن این کاستی، هشت مدل یادگیری ماشین را بر اساس داده‌های جمعیتی نزدیک به دو دهه در ایالات متحده ساخت و با یکدیگر مقایسه کرد.

گروه پژوهشی به سرپرستی محققانی از بیمارستان شهرداری زائوژوانگ و مؤسسات همکار در استان شاندونگ چین، اطلاعات بیماران مبتلا به سرطان نورواندوکرین مثانه را که تشخیص آن‌ها با بررسی پاتولوژیک تأیید شده بود و بین سال‌های ۲۰۰۴ تا ۲۰۲۱ تشخیص داده شده بودند، از پایگاه داده برنامه نظارت، اپیدمیولوژی و نتایج نهایی (SEER) وابسته به مؤسسه ملی سرطان آمریکا استخراج کرد. از میان ۲۸۵۸ مورد اولیه، در نهایت ۲۱۱۷ بیمار ۱۸ ساله و بالاتر که اطلاعات بالینی کامل و دست‌کم یک ماه پیگیری داشتند، وارد گروه نهایی مطالعه شدند. داده‌ها ویژگی‌های جمعیت‌شناختی، از جمله سن، جنس و نژاد؛ مشخصات سرطان، از جمله محل تومور اولیه، زیرنوع بافت‌شناختی و مرحله بیماری بر اساس نظام‌های AJCC و TNM؛ و اطلاعات درمانی، شامل جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را در بر می‌گرفتند. بیماران به‌صورت تصادفی و با نسبت هفت به سه به دو گروه تقسیم شدند: گروه آموزش با ۱۴۸۲ نفر و گروه اعتبارسنجی با ۶۳۵ نفر. از نظر هیچ‌یک از متغیرهای پایه، تفاوت معنادار آماری میان این دو گروه مشاهده نشد.

ویژگی‌های بیماران نشان داد که این بیماری تا چه اندازه تهاجمی است. میانه سن هنگام تشخیص ۷۴ سال بود، حدود چهارپنجم بیماران مرد بودند و ۸۸٫۶ درصد آن‌ها سفیدپوست بودند. کارسینوم سلول کوچک، با سهم ۷۶٫۹ درصدی از موارد، شایع‌ترین زیرنوع بافت‌شناختی محسوب می‌شد. نزدیک به نیمی از بیماران، یعنی ۴۶٫۱ درصد، هنگام تشخیص به مرحله سوم یا چهارم بیماری رسیده بودند و در ۸۰٫۴ درصد موارد، تومورها در مرحله T2 یا بالاتر قرار داشتند. الگوهای درمانی نیز هم نادر بودن و هم شدت بیماری را منعکس می‌کردند: ۶۷٫۹ درصد بیماران تحت برداشت تومور مثانه از راه مجرای ادرار (TURBT) قرار گرفتند، ۲۴٫۷ درصد سیستکتومی رادیکال انجام دادند، ۶۱٫۳ درصد شیمی‌درمانی دریافت کردند و برای ۲۳٫۵ درصد پرتودرمانی انجام شد.

پیش از آغاز مدل‌سازی یادگیری ماشین، پژوهشگران از رگرسیون کاکس تک‌متغیره و چندمتغیره استفاده کردند تا عواملی را شناسایی کنند که به‌طور مستقل بر بقای کلی تأثیر می‌گذارند. سن بالاتر از ۷۴ سال با نسبت خطر ۱٫۵۱ همراه بود؛ به این معنا که خطر مرگ در این بیماران حدود یک‌ونیم برابر بیماران جوان‌تر بود. جنس مذکر نیز با افزایش نسبتاً اندک خطر مرگ، با نسبت خطر ۱٫۱۷، ارتباط داشت. مرحله تومور نقش مهمی ایفا می‌کرد: نسبت خطر در بیماران دارای تومور T4 در مقایسه با بیماران دارای بیماری T0، Ta یا T1 برابر با ۱٫۷۷ بود، در حالی که درگیری غدد لنفاوی در مرحله N2 با نسبت خطر ۱٫۵۵ همراه بود. متاستاز دوردست قوی‌ترین عامل پیش‌بینی‌کننده منفرد بود و بیماری M1 نسبت خطر ۱٫۹۹ داشت. در مقابل، هر دو روش جراحی با بقای بهتر ارتباط داشتند؛ نسبت خطر برای TURBT برابر با ۰٫۷۵ و برای سیستکتومی رادیکال برابر با ۰٫۳۶ بود. پرتودرمانی با نسبت خطر ۰٫۷۹ و شیمی‌درمانی با نسبت خطر ۰٫۴۳ نیز با بقای بهتر همراه بودند. در زیرنوع کارسینوئید، نسبت خطر بسیار پایین و برابر با ۰٫۰۹ گزارش شد، اما نویسندگان هشدار دادند که تعداد بسیار کم این موارد، نتیجه را به یافته‌ای اکتشافی تبدیل می‌کند که باید با احتیاط تفسیر شود.

پژوهشگران با تکیه بر این عوامل پیش‌آگهی مستقل، هشت مدل یادگیری ماشین برای تحلیل بقا ساختند: مدل تقویت گرادیانی (GBM)، جنگل تصادفی بقا، مدل کاکس با روش لاسو (LASSO-Cox)، مدل CoxBoost، ماشین بردار پشتیبان بقا (SurvivalSVM)، مدل XGBoost، مؤلفه‌های اصلی نظارت‌شده و رگرسیون حداقل مربعات جزئی برای مدل‌های کاکس (plsRcox). هر الگوریتم مسئله پیش‌بینی را به شیوه متفاوتی حل می‌کند. روش تقویت گرادیانی مجموعه‌ای از مدل‌های ساده را به‌صورت متوالی ترکیب می‌کند؛ هر مدل جدید خطاهای مدل قبلی را اصلاح می‌کند. در این مطالعه، این روش با تابع هدف مبتنی بر مخاطرات متناسب کاکس آموزش داده شد. جنگل تصادفی بقا با استفاده از قاعده تفکیک مبتنی بر آزمون لگ‌رنک، گروه‌های بیماران را تقسیم می‌کند. مدل LASSO-Cox نیز با اعمال منظم‌سازی L1، ضرایب متغیرهای کم‌اطلاع را به سمت صفر کاهش می‌دهد و پارامتر جریمه آن با اعتبارسنجی متقاطع ده‌لایه انتخاب شد. مدل XGBoost نیز از تابع هدف مخاطرات متناسب کاکس استفاده کرد و در مدل SurvivalSVM، هسته خطی همراه با بهینه‌سازی برنامه‌ریزی درجه دوم به کار رفت.

عملکرد مدل‌ها با استفاده از شاخص هم‌خوانی (C-index) و تحلیل منحنی مشخصه عملکرد گیرنده وابسته به زمان (ROC) ارزیابی شد. برای در نظر گرفتن داده‌هایی که به‌دلیل سانسور راست، زمان دقیق وقوع رویداد در آن‌ها مشخص نبود، از وزن‌دهی معکوس احتمال سانسور استفاده شد. در گروه آموزش، مدل GBM بهترین عملکرد را داشت و سطح زیر منحنی (AUC) وابسته به زمان آن برای پیش‌بینی بقای یک‌ساله، سه‌ساله و پنج‌ساله به‌ترتیب ۰٫۸۴۶، ۰٫۸۲۵ و ۰٫۸۱۶ بود. مدل‌های جنگل تصادفی بقا و plsRcox عملکردی نزدیک به آن داشتند، در حالی که مدل‌های SurvivalSVM و SuperPC در تمام بازه‌های زمانی به‌وضوح ضعیف‌تر بودند. در گروه اعتبارسنجی نیز GBM با AUCهای ۰٫۷۳۷، ۰٫۷۳۰ و ۰٫۷۴۲ برای بقای یک‌ساله، سه‌ساله و پنج‌ساله در صدر قرار گرفت و از مدل‌های LASSO-Cox، CoxBoost، plsRcox و XGBoost بهتر عمل کرد. مدل GBM در هر دو گروه بالاترین مقادیر C-index را ثبت کرد و این شاخص در ارزیابی تا ماه شصتم بالاتر از ۰٫۶۹ باقی ماند. همچنین، منحنی‌های عملکرد آن در گروه آموزش و اعتبارسنجی به یکدیگر نزدیک بودند؛ نشانه‌ای از ثبات عملکرد مدل و نه صرفاً برازش بیش از حد به داده‌های آموزشی.

نکته مهم این بود که مدل یادگیری ماشین در همان گروه اعتبارسنجی از روش متداول مرحله‌بندی TNM عملکرد بهتری داشت. تحلیل ROC وابسته به زمان نشان داد که مقادیر AUC مدل مبتنی بر TNM در هر سه بازه زمانی پایین‌تر است. این یافته حاکی از آن است که ترکیب اطلاعات جمعیت‌شناختی و متغیرهای درمانی می‌تواند اطلاعات پیش‌آگهی بیشتری نسبت به مرحله‌بندی به‌تنهایی فراهم کند. نویسندگان اشاره کردند که مقادیر C-index در نوموگرام‌های پیش‌آگهی سرطان نورواندوکرین مثانه که پیش‌تر منتشر شده‌اند، بین ۰٫۷۰۲ تا ۰٫۷۲۴ بوده است، در حالی که مدل GBM در مطالعه حاضر دقت پیش‌بینی بالاتری نشان داد. آن‌ها این برتری را به توانایی الگوریتم در شناسایی روابط غیرخطی پیچیده و تعامل میان متغیرها نسبت دادند.

از آنجا که توانایی تفکیک آماری به‌تنهایی برای اثبات سودمندی بالینی کافی نیست، گروه پژوهشی دو ارزیابی دیگر نیز انجام داد. منحنی‌های کالیبراسیون نشان دادند که احتمال‌های پیش‌بینی‌شده بقا در بازه‌های یک‌ساله، سه‌ساله و پنج‌ساله به خط مرجع قطری نزدیک بودند. تنها انحراف قابل توجه، کم‌برآوردی نظام‌مند خفیف در محدوده احتمال‌های پایین برای افق پنج‌ساله بود؛ انحرافی که نویسندگان آن را از نظر بالینی قابل‌قبول ارزیابی کردند. سپس، تحلیل منحنی تصمیم بررسی کرد که آیا تصمیم‌گیری بر اساس پیش‌بینی‌های مدل واقعاً به سود بیماران خواهد بود یا خیر. منحنی سود خالص مدل GBM در گروه آموزش، در دامنه‌های گسترده‌ای از احتمال آستانه، از هر دو راهبرد مرجع بالاتر بود: از ۰٫۰۵ تا ۰٫۷۵ برای پیش‌بینی‌های یک‌ساله، از ۰٫۱۰ تا ۰٫۷۰ برای پیش‌بینی‌های سه‌ساله و از ۰٫۱۵ تا ۰٫۶۵ برای پیش‌بینی‌های پنج‌ساله. این دامنه‌ها در گروه اعتبارسنجی اندکی محدودتر بودند، اما همچنان از نظر بالینی اهمیت داشتند. برای احتمال آستانه ۰٫۳ در پیش‌بینی بقای یک‌ساله، سود خالص به حدود ۰٫۳۵ رسید و بیشترین مقدار آن در محدوده خطر متوسط مشاهده شد؛ محدوده‌ای که تصمیم‌های بالینی در آن اهمیت ویژه‌ای دارند.

توانایی مدل در طبقه‌بندی بیماران بر اساس خطر، شاید روشن‌ترین شاهد بر ارزش آن بود. پژوهشگران با استفاده از میانه امتیاز خطر محاسبه‌شده توسط GBM، بیماران را به دو گروه پرخطر و کم‌خطر تقسیم کردند. تحلیل کاپلان–مایر نشان داد که منحنی‌های بقا از همان ابتدای دوره پیگیری از یکدیگر جدا می‌شوند و این فاصله در ادامه نیز به‌طور قابل‌توجهی حفظ می‌شود؛ مقدار p در آزمون لگ‌رنک کمتر از ۰٫۰۰۰۱ بود. میانه بقا در گروه کم‌خطر به‌طور معناداری طولانی‌تر بود. این نتیجه تأیید می‌کند که مدل می‌تواند بیماران را به گروه‌هایی با پیش‌آگهی متفاوت تقسیم کند و صرفاً اعداد آماری چشمگیری تولید نمی‌کند.

نویسندگان در عین حال محدودیت‌های مطالعه را به‌روشنی بیان کردند. طراحی گذشته‌نگر پژوهش و ماهیت پایگاه داده SEER می‌توانند موجب سوگیری انتخاب و سوگیری اطلاعات شوند. این پایگاه برخی متغیرهای بالقوه مؤثر در بهبود پیش‌بینی را در اختیار ندارد؛ از جمله رژیم‌های مشخص شیمی‌درمانی، دوز پرتودرمانی، وضعیت حاشیه‌های جراحی و نشانگرهای مولکولی مانند شاخص تکثیر Ki-67. همچنین، مدل با استفاده از یک گروه مستقل خارجی اعتبارسنجی نشد، زیرا به‌دلیل نادر بودن سرطان نورواندوکرین مثانه، گروه خارجی هم‌اندازه‌ای در دسترس نبود. پژوهشگران هشدار دادند که ارتباط مشاهده‌شده میان متغیرهای درمانی و بقا ممکن است تحت تأثیر مخدوش‌سازی ناشی از اندیکاسیون درمان و سوگیری زمان جاودانه قرار گرفته باشد؛ بنابراین، این ارتباط‌ها را نباید اثرات علّی درمان تلقی کرد. در گام بعد، گروه پژوهشی قصد دارد مدل را در گروه‌های خارجی چندمرکزی اعتبارسنجی کند و داده‌های چندوجهی، از جمله رادیومیکس و اطلاعات ژنومی، را به آن بیفزاید. بررسی وضعیت جهش‌های TP53 و RB1 نیز بخشی از این برنامه است که با هدف دستیابی به پیش‌آگهی دقیق‌تر و متناسب با ویژگی‌های هر بیمار در این سرطان نادر و بسیار تهاجمی دنبال می‌شود.

موضوع پژوهش: پیش‌بینی بقا با استفاده از یادگیری ماشین در سرطان نورواندوکرین مثانه بر اساس داده‌های پایگاه SEER

عنوان مقاله: توسعه و اعتبارسنجی یک مدل مبتنی بر یادگیری ماشین برای پیش‌بینی بقا در بیماران مبتلا به سرطان نورواندوکرین مثانه: مطالعه‌ای بزرگ و گذشته‌نگر

مشخصات مقاله: Qi, S., Dong, W., Shi, Z., Sun, Y., Zhang, D., Liu, C., Li, H., & Hu, L. (2026). Development and validation of a machine learning-based model for predicting survival in patients with bladder neuroendocrine carcinoma: a large retrospective study. Frontiers in Oncology, 16, 1956255. https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1956255

شناسه دیجیتال مقاله (DOI): 10.3389/fonc.2026.1956255

کلیدواژه‌ها: سرطان نورواندوکرین مثانه، یادگیری ماشین، مدل تقویت گرادیانی، پایگاه داده SEER، پیش‌بینی بقا، مدل پیش‌آگهی، مرحله‌بندی TNM، مطالعه گذشته‌نگر، رگرسیون کاکس، تحلیل منحنی تصمیم، طبقه‌بندی خطر، سرطان نادر