گزارش موردی: روان‌پریشی حاد ناشی از کم‌کاری شدید تیروئید در جریان درمان با پمبرولیزومب
زنی ۷۸ ساله مبتلا به سرطان متاستاتیک روده بزرگ، حدود سه ماه پس از آغاز درمان با داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزومب، طی حدود سه هفته به‌تدریج دچار گیجی شد و سپس بی‌قراری شدید و علائم روان‌پریشی در او بروز کرد. پزشکان در شهر برن سوئیس دریافتند که علت احتمالی این وخامت روانی، عارضه‌ای بود که به‌سادگی ممکن است نادیده گرفته شود: کم‌کاری شدید تیروئید. سطح هورمون‌های تیروئیدی بیمار به کمتر از حد تشخیص آزمایش رسیده بود و پس از شروع درمان جایگزینی هورمون تیروئید، توهم‌ها، هذیان‌های گزند و آزار و بی‌قراری او کاملاً برطرف شدند. در این گزارش موردی که ۲۷ اکتبر ۲۰۲۶ در مجله Frontiers in Psychiatry منتشر شد، همچنین آمده است که درمان با همان دارو بعداً از سر گرفته شد، بی‌آنکه بیماری عصبی‌روانی عود کند.
مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، از جمله پمبرولیزومب، درمان بسیاری از سرطان‌های پیشرفته را متحول کرده‌اند. این داروها با فعال‌کردن سیستم ایمنی عمل می‌کنند، اما گاهی سیستم ایمنی فعال‌شده به اندام‌های خود بیمار نیز حمله می‌کند. این عوارض ناخواسته مرتبط با ایمنی می‌توانند دستگاه‌های مختلف بدن را درگیر کنند و عوارض غدد درون‌ریز از جمله موارد نسبتاً شایع آن‌ها هستند. اختلال عملکرد تیروئید به‌ویژه در جریان درمان با مهارکننده‌های پروتئین مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی 1 (PD-1)، گروهی که پمبرولیزومب به آن تعلق دارد، شایع است. در بیشتر بیماران، اختلال تیروئید با آزمایش‌های معمول دوره‌ای شناسایی می‌شود یا با علائم غیراختصاصی مانند خستگی، حساسیت به سرما و افزایش وزن خود را نشان می‌دهد. در مقابل، کم‌کاری شدید تیروئید که عمدتاً به شکل یک وضعیت حاد و اورژانسی عصبی‌روانی، همراه با دلیریوم بیش‌فعال، توهم و هذیان‌های گزند و آزار بروز می‌کند، نادر است و تشخیص افتراقی آن از سایر علل عصبی، متابولیک یا روان‌پزشکی می‌تواند بسیار دشوار باشد.
این زن پیش از بروز علائم، سابقه بیماری روان‌پزشکی نداشت و به‌طور مستقل زندگی می‌کرد. درمان تسکینی با پمبرولیزومب در ۴ ژوئیه ۲۰۲۵ آغاز شده بود و در آن زمان، سطح پایه هورمون محرک تیروئید (TSH) او کاملاً طبیعی و برابر با ۱٫۹۹ میلی‌واحد در لیتر بود. سابقه پزشکی مرتبط او شامل بیماری مزمن کلیه با شدت متوسط و تنگی خفیف دریچه آئورت می‌شد. حدود سه ماه بعد، پس از دریافت چهار نوبت دارو، گیجی پیشرونده و افت توانایی‌های شناختی و عملکردی در او آغاز شد؛ روندی که تقریباً سه هفته طول کشید. سپس بی‌قراری شدید و علائم روان‌پریشی، از جمله هذیان‌های گزند و آزار و مسمومیت، پدیدار شدند. بیمار در ۳ اکتبر ۲۰۲۵ در وضعیتی آشفته و به‌شدت بی‌قرار به بخش اورژانس منتقل شد. او از همه جهات دچار اختلال جهت‌یابی بود، پاسخ‌های نامنسجم می‌داد و در معاینه عصبی هیچ نقص موضعی مشاهده نشد.
وضعیت بالینی بیمار در طول بستری نوسان چشمگیری داشت. گاهی برقراری ارتباط با او آسان‌تر می‌شد، اما در مواقع دیگر همچنان دچار اختلال جهت‌یابی، بی‌قراری حرکتی و افزایش آشفتگی بود. او توهم‌های دیداری زنده، هذیان‌های گزند و آزار و مسمومیت و افکار مربوط به کنترل‌شدن از سوی عوامل بیرونی را تجربه می‌کرد. بی‌قراری او در ساعات عصر و شب شدت می‌گرفت؛ به‌طوری‌که خود را در اتاق محبوس می‌کرد و با کارکنان بیمارستان رفتار کلامی و فیزیکی پرخاشگرانه داشت.
تشخیص دلیریوم بیش‌فعال بر اساس ارزیابی بالینی مطرح شد. اختلال حاد در سطح هوشیاری و شناخت، اختلال جهت‌یابی، تفکر و گفتار نامنسجم، بی‌قراری روانی‌حرکتی، توهم‌ها و هذیان‌ها، اختلال چرخه خواب و بیداری و نوسان علائم در زمینه ناهنجاری‌های پزشکی حاد، همگی از یافته‌های مؤید این تشخیص بودند. در معاینه، غده تیروئید بزرگ یا حساس نبود، یافته‌های قلبی‌عروقی طبیعی بودند و معاینه عصبی نیز قدرت و تون عضلانی طبیعی را نشان می‌داد؛ رفلکس‌های غیرطبیعی یا آتاکسی هم وجود نداشت.
نتایج آزمایشگاهی چشمگیر بود. در بررسی دوره‌ای ۸ سپتامبر ۲۰۲۵، سطح TSH بیمار از قبل به ۴۱٫۲۰ میلی‌واحد در لیتر افزایش یافته بود. در روز مراجعه به اورژانس، این مقدار ۳۷٫۹۰ میلی‌واحد در لیتر بود. در همان زمان، سطح تری‌یودوتیرونین آزاد (FT3) با مقدار کمتر از ۰٫۶۰ پیکومول در لیتر، پایین‌تر از حد تشخیص آزمایش قرار داشت؛ محدوده مرجع این شاخص ۳٫۷۴ تا ۶٫۱۱ پیکومول در لیتر بود. تیروکسین آزاد (FT4) نیز با مقدار کمتر از ۰٫۵ پیکومول در لیتر، پایین‌تر از حد تشخیص بود، درحالی‌که محدوده مرجع آن ۱۱٫۵ تا ۱۹٫۶ پیکومول در لیتر است.
نویسندگان تأکید کردند که افزایش نسبتاً محدود TSH در مقایسه با افت بسیار شدید هورمون‌های آزاد تیروئید باید با احتیاط تفسیر شود. احتمال داده شد که تیروئیدیت مرتبط با ایمنی با سرعت پیشرفت کرده و هنوز فرصت کافی برای رسیدن TSH به سطح متناسب با کمبود هورمون‌ها فراهم نشده باشد. همچنین، با توجه به داده‌های موجود، نمی‌شد نقش احتمالی یک مؤلفه مرکزی در اختلال عملکرد تیروئید را به‌طور کامل رد کرد. سایر ناهنجاری‌های هم‌زمان شامل هیپوناترمی هیپواسمولار با شدت متوسط بود؛ سطح سدیم خون که در ابتدا ۱۳۵ میلی‌مول در لیتر بود، هنگام مراجعه به ۱۲۴ تا ۱۲۵ میلی‌مول در لیتر کاهش یافته بود. کاهش خفیف پتاسیم خون نیز مشاهده شد.
روند بررسی‌های تشخیصی نشان می‌دهد که ارزیابی تغییرات حاد وضعیت ذهنی در بیماران دریافت‌کننده مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی تا چه اندازه می‌تواند پیچیده باشد. تشخیص‌های افتراقی شامل انسفالیت مرتبط با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، ضایعات حاد ساختاری مغز، نارسایی غده فوق‌کلیوی یا هیپوفیزیت، انسفالوپاتی متابولیک ناشی از هیپوناترمی و اختلال روان‌پزشکی اولیه بودند.
تصویربرداری مغز ضایعه حاد مشخصی را که بتواند وضعیت بیمار را توضیح دهد، نشان نداد. در سی‌تی‌اسکن سر، یک کانون کوچک و نقطه‌ای با افزایش دانسیته دیده شد که احتمال خون‌ریزی یا کلسیفیکاسیون برای آن مطرح بود. در ام‌آر‌آی بعدی، یک کاورنوم در ناحیه پس‌سری شناسایی شد که با خون‌ریزی حاد همراه نبود. مقادیر کورتیزول موجود نیز شواهدی به نفع نارسایی آشکار بالینی غده فوق‌کلیوی ارائه نمی‌کردند، هرچند مقادیر هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) و ارزیابی جامع سایر محورهای هیپوفیزی در دسترس نبود.
انجام پونکسیون کمری و الکتروانسفالوگرافی بررسی شد، اما این آزمایش‌ها انجام نگرفتند؛ ابتدا بی‌قراری شدید بیمار مانع انجام آن‌ها شد و سپس بهبود سریع وضعیت بالینی، ضرورت انجامشان را از نظر تیم درمان کاهش داد. نویسندگان اذعان کردند که این محدودیت، قطعیت تشخیص را کاهش می‌دهد، زیرا انسفالیت با واسطه سیستم ایمنی و فعالیت صرعی تحت‌بالینی را نمی‌شد به‌طور کامل رد کرد.
درمان از دو مسیر پیش رفت. تجویز پمبرولیزومب موقتاً متوقف شد و در ۳ اکتبر، درمان با لووتیروکسین با دوز روزانه ۵۰ میکروگرم آغاز شد. بی‌قراری شدید بیمار در بخش پزشکی به تزریق وریدی میدازولام نیاز داشت و او در ۱۲ اکتبر به بخش روان‌پزشکی بستری منتقل شد. به دلیل تداوم شواهد آزمایشگاهی کم‌کاری تیروئید، دوز لووتیروکسین در ۲۳ اکتبر به ۱۰۰ میکروگرم در روز و در ۶ نوامبر به ۱۵۰ میکروگرم در روز افزایش یافت.
بهبود بالینی بیمار هم‌زمان با اصلاح وضعیت هورمونی او پیش رفت. در ۲۱ اکتبر، او همچنان از افکار گزند و آزار شکایت داشت. در ۲۷ اکتبر، کارکنان کاهش اظهارات روان‌پریشانه و افزایش استقلال او را ثبت کردند. در ۳۱ اکتبر، بیمار گفت که دیگر احساس نمی‌کند تحت تعقیب است و تجربه قبلی خود را به کابوس تشبیه کرد. در روزهای ۶ و ۱۱ نوامبر، هوشیاری او طبیعی بود، آرام و منسجم صحبت می‌کرد و دیگر نشانه‌ای از توهم یا هذیان نداشت. هنگام ترخیص در ۱۲ نوامبر ۲۰۲۵، جهت‌یابی او کاملاً طبیعی بود، در انجام فعالیت‌های روزمره استقلال داشت و هیچ علامت روان‌پریشی فعالی در او مشاهده نمی‌شد.
به گفته نویسندگان، توالی زمانی رویدادها از ارتباط احتمالی میان اختلال تیروئید و وضعیت عصبی‌روانی بیمار حمایت می‌کرد: عملکرد تیروئید پیش از شروع پمبرولیزومب طبیعی بود، کم‌کاری شدید تیروئید هم‌زمان با وخامت حاد وضعیت عصبی‌روانی ثبت شد و علائم پس از جایگزینی هورمون تیروئید و اصلاح اختلالات متابولیک برطرف شدند.
این تظاهر بالینی از نظر ویژگی‌های علائم با روان‌پریشی میکسدمایی هم‌پوشانی دارد؛ اصطلاحی که برای توصیف روان‌پریشی ناشی از نارسایی شدید تیروئید به کار می‌رود. بااین‌حال، اختلال برجسته هوشیاری و جهت‌یابی، نوسان وضعیت شناختی، بی‌قراری حرکتی و عوامل پزشکی زمینه‌ساز، تشخیص دلیریوم همراه با علائم روان‌پریشی را در مقایسه با یک سندرم روان‌پریشی اولیه محتمل‌تر می‌کردند.
با وجود این، نویسندگان در نسبت‌دادن قطعی علائم به کم‌کاری تیروئید محتاط بودند. به احتمال زیاد، عوامل متعددی در بروز این وضعیت نقش داشتند و هیپوناترمی، اختلال خواب، فشارهای روانی‌اجتماعی و عوامل احتمالی مرتبط با دارو نیز می‌توانستند در آن سهم داشته باشند. در دوره حاد، آنتی‌بادی‌های تیروئیدی اندازه‌گیری نشده بودند. آزمایش‌های تکمیلی در اوت ۲۰۲۶ افزایش خفیف آنتی‌بادی ضد تیروپراکسیداز را نشان دادند، درحالی‌که آنتی‌بادی‌های گیرنده TSH و تیروگلوبولین منفی بودند. این نتایج احتمال وجود خودایمنی تیروئید را مطرح می‌کردند، اما مشخص نمی‌کردند که آنتی‌بادی‌ها از زمان شروع بیماری وجود داشته‌اند یا بعداً ظاهر شده‌اند. همچنین، چون یافته‌ها تنها به یک گزارش موردی مربوط می‌شوند، نمی‌توان آن‌ها را به همه بیماران تعمیم داد.
از نظر کاربرد بالینی، شاید مهم‌ترین بخش این گزارش ازسرگیری درمان با پمبرولیزومب باشد. پس از تثبیت وضعیت بالینی بیمار و تأمین جایگزینی کافی هورمون تیروئید، تجویز پمبرولیزومب با فواصل سه‌هفته‌ای و همراه با پایش دقیق آزمایشگاهی از سر گرفته شد. پس از شروع مجدد درمان، دلیریوم یا علائم روان‌پریشی عود نکردند.
در پیگیری آوریل ۲۰۲۶، بیمار همچنان روزانه ۱۵۰ میکروگرم لووتیروکسین دریافت می‌کرد، به‌طور مستقل زندگی می‌کرد و هیچ عود دلیریوم یا روان‌پریشی نداشت. بررسی مرحله بیماری نیز از ثبات وضعیت سرطان حکایت داشت. آزمایش‌های تیروئید، از جمله TSH، و اندازه‌گیری کورتیزول هر شش هفته انجام می‌شوند. نویسندگان با تأکید بر لزوم احتیاط در تفسیر نتایج یک گزارش موردی، پیشنهاد می‌کنند که پس از تثبیت عوارض غدد درون‌ریز مرتبط با ایمنی، ازسرگیری درمان ممکن است در برخی بیماران امکان‌پذیر باشد؛ مشروط بر آنکه پیگیری دقیق و منظم با همکاری تخصص‌های مختلف پزشکی و پایش دوره‌ای عملکرد تیروئید انجام شود.
پیام کاربردی این گزارش برای پزشکان روشن است: بروز بی‌قراری، توهم، علائم روان‌پریشی یا دلیریوم برای نخستین بار در بیماری که مهارکننده نقاط وارسی ایمنی دریافت می‌کند، باید به ارزیابی سریع عوارض غدد درون‌ریز بالقوه برگشت‌پذیر ناشی از این درمان، از جمله اختلال عملکرد تیروئید و نارسایی غده فوق‌کلیوی، منجر شود؛ پیش از آنکه علائم به یک اختلال روان‌پزشکی اولیه نسبت داده شوند.
این موضوع به‌ویژه از آن جهت اهمیت دارد که وقتی علائم روان‌پریشی برجسته‌اند، چنین وضعیت‌هایی ممکن است در ابتدا شبیه یک بیماری روان‌پزشکی اولیه به نظر برسند. به گفته نویسندگان، تشخیص و درمان زودهنگام می‌تواند از تداوم طولانی‌مدت عوارض، تشدید غیرضروری درمان‌های روان‌پزشکی و قطع زودهنگام یک درمان مؤثر سرطان جلوگیری کند. این گزارش همچنین یادآور می‌شود که منفی‌بودن آنتی‌بادی‌ها، اختلال عملکرد تیروئید مرتبط با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی را رد نمی‌کند و طبیعی‌بودن آزمایش پایه تیروئید نیز مانع افت شدید عملکرد آن در آینده نیست. برای گروهی از داروها که اکنون به تعداد بسیار زیادی از بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته تجویز می‌شوند، توجه به این نکته اهمیت دارد که گاهی علت برگشت‌پذیر روان‌پریشی حاد را می‌توان در یک آزمایش خون معمولی یافت.
موضوع پژوهش: گزارش موردی دلیریوم بیش‌فعال همراه با علائم روان‌پریشی مرتبط با کم‌کاری شدید تیروئید در جریان درمان با پمبرولیزومب؛ بهبود کامل پس از درمان با لووتیروکسین و عدم عود علائم پس از شروع مجدد پمبرولیزومب.
عنوان مقاله: گزارش موردی: دلیریوم بیش‌فعال همراه با علائم روان‌پریشی مرتبط با کم‌کاری شدید تیروئید در جریان درمان با پمبرولیزومب؛ بهبود کامل پس از درمان با لووتیروکسین و عدم عود پس از شروع مجدد پمبرولیزومب.
مشخصات مقاله: Vieira Fregolente, E., Bühler, S., & Lahr, J. (2026). Case Report: Hyperactive delirium with psychotic symptoms associated with severe hypothyroidism during pembrolizumab therapy. Complete remission after levothyroxine and no recurrence after pembrolizumab rechallenge. Frontiers in Psychiatry, 17, 1905725. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2026.1905725
شناسه دیجیتال مقاله (DOI): 10.3389/fpsyt.2026.1905725
کلیدواژه‌ها: پمبرولیزومب، کم‌کاری تیروئید، دلیریوم، روان‌پریشی، مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، عوارض ناخواسته مرتبط با ایمنی، لووتیروکسین، هیپوناترمی، اختلال عملکرد تیروئید، گزارش موردی، سرطان‌شناسی، عصب‌روان‌پزشکی.